Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky o požiadavkách na správnu výrobnú prax a správnu veľkodistribučnú prax 274/1998 účinný od 01.07.2005 do 14.05.2012

§ 1
Požiadavky na správnu výrobnú prax

(1)
Požiadavkami na správnu výrobnú prax1) pri zabezpečovaní kvality výroby liekov sú:
a)
preukázanie, že výrobný predpis umožňuje opakovane vyrábať lieky, ktoré sú bezpečné, účinné a kvalitné,
b)
preukázanie, že látka, proces, postup, činnosť, zariadenie alebo mechanizmus používané vo výrobe alebo pri kontrole dosahujú a budú dosahovať žiadané a zamýšľané výsledky (ďalej len „validácia“),
c)
vybavenie pracoviska, kde sa lieky vyrábajú,
1.
kvalifikovanými zamestnancami alebo zaškolenými zamestnancami podľa druhu a rozsahu vyrábaných liekov,
2.
priestormi, zariadeniami, strojmi a prístrojmi umožňujúcimi výrobu liekov podľa súboru pravidiel určujúcich spôsob výroby a rozsah jej kontroly pre určenú veľkosť šarže v záujme zabezpečenia požadovanej kvality výroby a jeho pravidelné revidovanie (ďalej len „výrobný predpis“),
3.
schválenými výrobnými predpismi, ktoré sú súčasťou stručného opisu spôsobu výroby predkladaného k žiadosti o registráciu lieku,2)
4.
priestormi vhodnými na skladovanie látok, liečiv, pomocných látok, vnútorných obalov a vonkajších obalov (ďalej len „surovín“) a vyrobených produktov a liekov,
5.
dopravnými prostriedkami vybavenými na prepravu surovín na výrobu liekov a vyrobených liekov,
d)
skladovanie surovín a liekov tak, aby sa nezmenila ich kvalita počas skladovania,
e)
vykonávanie kontrolných skúšok každej látky alebo zmesí látok, ktoré sa podrobujú ďalším výrobným činnostiam (ďalej len „medziprodukt“),
f)
vedenie písomnej dokumentácie o priebehu výroby (§ 7) tak, aby bolo možné preukázať, že každý výrobný postup v každom stupni a každá vyrobená šarža liekov sa sledovala a že vyrobený liek spĺňa požiadavky kvality, bezpečnosti a účinnosti,
g)
vedenie písomnej dokumentácie o výrobe, kontrole a prepustení lieku do obehu tak, aby sa zaznamenal pohyb každej šarže,
h)
vypracovanie pohotovostného plánu stiahnutia lieku z obehu,
i)
zisťovanie príčin reklamácie liekov a prijímanie opatrení na ich odstránenie a predchádzanie ďalším reklamáciám.
(2)
Výrobné operácie sa vykonávajú v súlade so správnou výrobnou praxou a s povolením na výrobu. Toto ustanovenie sa vzťahuje aj na lieky, ktoré sú určené len na vývoz.
(3)
Pri dovoze liekov, skúšaných produktov2a) a skúšaných liekov2b) sa overuje, či dovážané lieky, skúšané produkty a skúšané lieky sú vyrobené v súlade s požiadavkami, ktoré sú rovnocenné s požiadavkami správnej výrobnej praxe ustanovenými v tejto vyhláške.
(4)
Pri dovoze liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov sa overuje, či dovážané lieky, skúšané produkty a skúšané lieky boli vyrobené výrobcami, ktorým bolo vydané povolenie na výrobu liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov (ďalej len „oprávnený výrobca").
(5)
Výrobné operácie liekov sa vykonávajú v súlade s údajmi uvedenými v dokumentácii predloženej v žiadosti o registráciu lieku.2c)
(6)
Výrobné operácie skúšaných produktov a skúšaných liekov sa vykonávajú v súlade s údajmi uvedenými v dokumentácii predloženej v žiadosti o povolenie klinického skúšania.2d)
(7)
Výrobné postupy sa z hľadiska vedeckého a technického pokroku a vývoja lieku, skúšaného produktu alebo skúšaného lieku pravidelne kontrolujú. Žiadosť o zmenu v registračnej dokumentácii alebo v dokumentácii o klinickom skúšaní sa predkladá príslušným orgánom.2e)
(8)
Systém zabezpečovania kvality výroby tvorí činnosť odborného zástupcu zodpovedného za výrobu liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov, činnosť odborného zástupcu zodpovedného za zabezpečovanie kvality liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov a činnosti ostatných zamestnancov zapojených do výrobného procesu.
(9)
Vnútorná kontrola je súčasťou systému zabezpečovania kvality a opakovane sa vykonáva s cieľom kontrolovať používanie a dodržiavanie správnej výrobnej praxe. Ak sa zistia nedostatky, je potrebné navrhovať opatrenia na nápravu. O vnútornej kontrole a každom následnom opatrení na nápravu sa vypracúva a uchováva záznam.

§ 2

(1)
Pri výrobe liekov sa používa systém kontroly kvality, ktorý vedie a udržiava osoba s požadovanou kvalifikáciou určená odborným zástupcom zodpovedným za zabezpečovanie kvality; táto osoba je nezávislá od činnosti iných výrobných oddelení. Súčasťou systému kontroly kvality je najmenej jedno kontrolné laboratórium, ktoré je personálne obsadené a materiálne vybavené na vykonávanie požadovaných kontrolných skúšok vstupných surovín a obalového materiálu, medziproduktov a hotových výrobkov.
(2)
Pri kontrole liekov vrátane liekov dovezených z tretích štátov možno využívať zmluvné externé kontrolné laboratóriá.2f) Pri dovoze skúšaných produktov a skúšaných humánnych liekov z tretích štátov sa analytická kontrola nemusí vykonať.
(3)
Pri hodnotení hotových výrobkov na účely ich prepustenia na trh alebo na použitie pri klinickom skúšaní systém kontroly kvality zohľadňuje analytické výsledky, výrobné podmienky, výsledky kontrol vykonaných počas výroby, rozbor výrobných dokumentov a zhodu výrobkov so špecifikáciami vrátane označovania a balenia.
(4)
Vzorky každej šarže hotového výrobku sa uchovávajú najmenej jeden rok od uplynutia času použiteľnosti hotového výrobku. Vzorky vstupných surovín okrem rozpúšťadiel, plynov a vody sa uchovávajú najmenej dva roky od prepustenia šarže hotového výrobku. Toto obdobie možno skrátiť, ak ich stálosť uvedená v špecifikácii je kratšia. Pre lieky vyrábané jednotlivo alebo vo veľmi malých šaržiach, alebo ktorých uchovávanie by spôsobovalo problémy, možno určiť osobitné požiadavky na odber a uchovávanie vzoriek.
(5)
Vzorky každej šarže skúšaného produktu a skúšaného lieku a základné súčasti vnútorného a vonkajšieho obalu sa uchovávajú najmenej dva roky od skončenia, pozastavenia, zrušenia alebo zakázania klinického skúšania, pri ktorom sa šarža skúšaného produktu alebo skúšaného lieku použila, podľa toho, ktorá lehota je dlhšia.
(6)
Pri kontrole kvality surovín, produktov, medziproduktov, liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov sa hodnotí
a)
dodržiavanie výrobného postupu,
b)
dodržiavanie ich kvality podľa požiadaviek výrobných predpisov,
c)
kvalita liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov pred ich uvedením do obehu.
(7)
Pri kontrole kvality surovín, medziproduktov, produktov, liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov sa ďalej hodnotí
a)
zhoda kvality liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov s dokumentom obsahujúcim podrobné požiadavky na suroviny použité pri výrobe produktu, lieku, skúšaného produktu a skúšaného lieku a jeho pravidelné revidovanie (ďalej len „špecifikácia"),
b)
personálne vybavenie pracoviska vykonávajúceho kontrolu kvality,
c)
dodržiavanie schválených postupov vzorkovania, kontroly a analýzy surovín, medziproduktov, produktov, ktoré prešli všetkými stupňami spracovania okrem rozplnenia a adjustácie (ďalej len „nerozplnený medziprodukt"), liekov, skúšaných produktov a skúšaných liekov a parametrov monitorovania pracovného prostredia,
d)
či dokumentácia o výrobe lieku, skúšaného produktu a skúšaného lieku je vedená tak, aby bolo možné preukázať, že
1.
postupy vzorkovania, kontroly a analýzy sú v súlade s metódami farmaceutického skúšania,
2.
hotové lieky, skúšané produkty a skúšané lieky obsahujú liečivá a suroviny podľa kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia uvádzaného v rozhodnutí o registrácii lieku, majú požadovanú čistotu a sú zabalené a označené v súlade s požiadavkami uvedenými v zákone.3)
(8)
O kontrole kvality podľa odsekov 6 a 7 sa vydáva atest, ktorým sa rozumie osvedčenie uvádzajúce odkaz na skúšobný protokol, že liek, skúšaný produkt a skúšaný liek a jeho vnútorný alebo vonkajší obal boli preskúšané a prepustené ako vyhovujúce.

§ 3
Personálne vybavenie pracoviska

(1)
Pracoviská majú byť personálne vybavené tak, aby
a)
bola zabezpečená dostatočná nezávislosť v pracovnoprávnych vzťahoch odborného zástupcu za zabezpečenie kvality liekov od odborného zástupcu zodpovedného za výrobu liekov a nezávislosť odborného zástupcu za zabezpečenie kvality liekov od vedúcich zamestnancov tak, aby mohol vykonávať svoju odbornú činnosť bez vplyvov a zásahov iných vedúcich zamestnancov výrobcu liekov,
b)
obsadenie jednotlivých organizačných útvarov zodpovedalo druhu a rozsahu vyrábaných liekov a umožňovalo uplatnenie zodpovednosti za činnosť jednotlivých zamestnancov pri výrobe liekov.
(2)
Kvalifikačné predpoklady na vykonávanie činností pri výrobe lieku, ktoré neustanovil zákon, určuje výrobca liekov.
(3)
Výrobca organizuje na účely zabezpečenia správnej výrobnej praxe vstupné a priebežné školenia. Získanie potrebných znalostí sa po každom školení overuje písomnou alebo ústnou formou a dokumentácia o školení a overení znalostí sa uchováva.

§ 4
Priestorové vybavenie

(1)
Priestory určené na výrobu liekov sa navrhujú, konštruujú, umiestňujú, prispôsobujú a udržujú tak, aby vyhovovali činnostiam, na ktoré sú určené.
(2)
Priestory určené na výrobu liekov sa navrhujú, umiestňujú a prevádzkujú tak, aby sa minimalizovalo riziko chýb a aby sa umožňovalo ich účinné čistenie a údržba s cieľom predchádzať znečisteniu, skríženej kontaminácii a vo všeobecnosti každému nepriaznivému vplyvu na kvalitu výrobku.
(3)
Za priestory vhodné na výrobu a skladovanie surovín a liekov možno považovať len priestory, ktoré veľkosťou, počtom, usporiadaním a vybavením umožnia vyrábať lieky podľa požiadaviek určených výrobným predpisom a vykonávať kontrolu ich kvality, bezpečnosti, stálosti a účinnosti. Vhodnosť priestorov na výrobu humánnych liekov posudzuje v rámci vykonávania inšpekčnej činnosti4) Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ďalej len „štátny ústav“), vhodnosť priestorov na výrobu veterinárnych liekov posudzuje Ústav štátnej kontroly veterinárnych biopreparátov a liečiv4) (ďalej len „ústav kontroly veterinárnych liečiv“).
(4)
Na výrobu a kontrolu antibiotík, hormónov, rádioaktívnych liekov, liekov pripravovaných biotechnologickými postupmi, vysoko toxických a infekčných látok sa vyžadujú oddelené uzavreté priestory projektované a určené len na takúto výrobu.
(5)
Na výrobu a kontrolu sterilných výrobkov sa vyžaduje, aby priestory
a)
boli upravené tak, aby sa zabránilo vneseniu mikrobiálnej, chemickej a časticovej kontaminácie (skrížená kontaminácia),
b)
boli oproti okolitým priestorom v pretlaku zabezpečenom prívodom trvale meraného filtrovaného vzduchu,
c)
boli zabezpečené signalizačným zariadením, ktoré zvukovo ohlasuje poruchy vzduchotechniky,
d)
mali zakryté vedenie elektrickej inštalácie, ako aj všetky ostatné potrubia vedené na povrchu,
e)
mali nepriame vyhrievanie,
f)
mali odpad pre aseptickú výrobu nepriamo spojený s kanalizáciou.
(6)
Príprava a manipulácia so surovinami, vlastná výroba, plnenie a sterilizácia sa vykonávajú v oddelených priestoroch, a ak to zabezpečenie kvality vyžaduje, aj v laminárnom prúdení vzduchu.
(7)
Priestory na výrobu liekov sa zreteľne označujú s uvedením účelu určenia.

§ 5
Zariadenia, stroje a prístroje

(1)
Zariadenia, stroje a prístroje určené na výrobu liekov sa navrhujú, konštruujú, umiestňujú, prispôsobujú a udržujú tak, aby vyhovovali výrobným činnostiam, na ktoré sú určené.
(2)
Pri výrobe lieku možno používať len zariadenia, stroje a prístroje zabezpečujúce požadovanú kvalitu liekov. Zariadenia, stroje a prístroje sa umiestňujú tak, aby ich usporiadanie vylúčilo zámeny, kontaminácie a vynechanie výrobných stupňov, ako aj umožnilo dôkladné a ľahké čistenie, prípadne sterilizáciu najmä pred začatím výroby iného lieku.
(3)
O čistení, údržbe zariadení, strojov a prístrojov, o ich opravách a použití sa vedú písomné záznamy vrátane záznamov o nakladaní s odpadmi,5) ktoré vznikli pri čistení a údržbe.
(4)
Zariadenia, stroje a prístroje používané pri výrobe lieku a jeho kontrole sa pravidelne overujú, kalibrujú a validujú. O týchto činnostiach sa vedú písomné záznamy. Na zabezpečenie jednotnosti a presnosti meradiel sa postupuje podľa osobitných predpisov.6)
(5)
Trvale inštalované potrubia a zariadenia sa zreteľne označujú s uvedením účelu určenia.

§ 6
Výroba liekov

(1)
Jednotlivé výrobné stupne vo výrobe liekov realizuje výrobca lieku podľa vopred schválených výrobných postupov. Všetky technologické odchýlky a chyby výrobku sa dokumentujú a preskúmavajú osobou zodpovednou za zabezpečovanie kvality.
(2)
V priebehu výroby výrobca vykonáva kontrolu správnosti výrobných postupov; na zamedzenie skrížených kontaminácií a zámien alebo na ich predídenie vykonáva výrobca lieku účinné technické a organizačné opatrenia.
(3)
Výrobca validuje každý nový výrobný postup a každú zmenu výrobného postupu. Kritické fázy výrobných postupov výrobca revaliduje.
(4)
Výrobný postup podlieha pravidelnej revízii a zmene v súlade s najnovšími požiadavkami vedy a techniky najneskôr v piatom roku platnosti technických noriem používaných pri výrobe.
(5)
Výrobný postup skúšaných produktov a skúšaných liekov sa overuje ako celok s prihliadnutím na štádium vývoja výrobku. Overujú sa všetky kritické etapy výrobného postupu. Všetky etapy navrhovania a vývoja výrobného postupu sa zaznamenávajú v dokumentácii.
(6)
V priebehu výroby skúšaných liekov sa vykonáva kontrola správnosti výrobných postupov; na zamedzenie zámen alebo na ich predchádzanie počas úmyselného utajenia totožnosti (ďalej len „zašifrovanie") alebo odhalenia utajenej totožnosti skúšaného produktu a skúšaného lieku podľa pokynov zadávateľa vykonáva výrobca účinné technické a organizačné opatrenia.

§ 7
Dokumentácia o výrobe liekov

(1)
Výrobca liekov vedie dokumentáciu o výrobe liekov, ktorá obsahuje
a)
výrobný predpis,
b)
špecifikácie,
c)
výrobný príkaz a príkaz na balenie pre každú jednotlivú šaržu,
d)
určené pracovné postupy,
e)
záznamy o výrobe šarží,
f)
záznamy o priebežných výrobných kontrolách,
g)
záznamy o vyradených šaržiach a o spôsobe nakladania s nimi,
h)
záznamy o kontrole dodržiavania správnej výrobnej praxe,
i)
zmluvu o rozsahu realizácie výrobného stupňa, o spôsobe zabezpečenia dodržiavania správnej výrobnej praxe a spôsobe kontroly odborným zástupcom zodpovedným za zabezpečenie kvality liekov, ak výrobca lieku požiada iného výrobcu lieku o vykonanie niektorého výrobného stupňa.

Dokumenty musia byť zrozumiteľné, bezchybné a udržiavané v aktuálnom stave.
(2)
Dokumentácia o výrobe každej šarže obsahuje
a)
názov, údaje o kvalite a množstve všetkých surovín a medziproduktov, ktoré sa použijú pri výrobe,
b)
výrobné postupy,
c)
údaje o normovaných a skutočných výťažkoch vo všetkých výrobných stupňoch,
d)
podrobné pokyny a upozornenia pre výrobu, balenie, označenie, skladovanie a uchovávanie medziproduktov, nerozplnených produktov a hotových liekov,
e)
údaje o kvalite alebo kvalitatívne znaky liekov a medziproduktov, nerozplnených produktov s podrobnými pokynmi na ich hodnotenie,
f)
označenie technických noriem použitých pri výrobe,
g)
slovenské a medzinárodné názvy liečiv.
(3)
Záznam o výrobe šarže určenej výrobným príkazom a príkazom na balenie obsahuje
a)
názov konečného hotového výrobku, číslo šarže, normovanú a skutočnú veľkosť šarže,
b)
názov, dátum a čas výroby každého výrobného stupňa,
c)
množstvo každej suroviny a obalov použitých pri výrobe a čísla prepúšťacích atestov,
d)
výrobný postup a podrobnosti o výrobe vrátane uvedenia použitého zariadenia, strojov a prístrojov a údaje o dosiahnutých výťažkoch v každom výrobnom stupni v porovnaní s normovanými výťažkami,
e)
záznam o vykonaných priebežných výrobných kontrolách a ich výsledkoch,
f)
záznamy o vykonaní každej kontroly hygieny vrátane kontroly čistoty priestorov a výrobného zariadenia pred začatím a po skončení výroby a balení šarže,
g)
uvedenie mena, priezviska a funkcie osoby, ktorá výrobný postup vykonala, a odborného zástupcu zodpovedného za výrobu s uvedením dátumu a času výkonu a ich podpis,
h)
všetky analytické záznamy medzioperačnej kontroly vzťahujúce sa na šaržu,
i)
rozhodnutie o prepustení alebo neprepustení šarže s dátumom a podpis odborného zástupcu zodpovedného za zabezpečovanie kvality liekov za toto rozhodnutie; v prípade neprepustenia šarže určenie spôsobu nakladania s neprepustenou šaržou,
j)
vystavenie príkazu na balenie odborným zástupcom zodpovedným za zabezpečenie kvality liekov.
(4)
Dokumentácia uvedená v odsekoch 1 až 3 sa vypracúva tak, aby umožnila následné posúdenie každého výrobného stupňa.
(5)
Výrobca liekov vypracúva a zabezpečuje dokumentáciu obsahujúcu všeobecné výrobné postupy a osobitné postupy pre jednotlivé šarže liekov ešte pred začatím výroby liekov.
(6)
Dokumentácia o každej šarži vyrobených liekov sa uchováva najmenej jeden rok po uplynutí času použiteľnosti liekov a najmenej päť rokov po overení kvality liekov na účely uvedenia liekov do obehu.
(7)
Dokumentácia o každej šarži vyrobeného skúšaného produktu alebo skúšaného lieku sa uchováva najmenej päť rokov od skončenia, pozastavenia, zrušenia alebo zakázania klinického skúšania, pri ktorom sa šarža skúšaného produktu alebo skúšaného lieku použila.
(8)
Ak sa dokumentácia vedie elektronickým, fotografickým alebo iným systémom spracovania, zabezpečuje sa overovanie systému uchovávania a uchovanie dokumentácie tak, aby bola čitateľná a ľahko dostupná na účely kontroly kvality liekov a chránená pred stratou alebo poškodením zhotovením kópií alebo zálohovaním a prenosom do iného systému uchovávania; uchovávajú sa aj záznamy o revízii systému uchovávania.

§ 18

Zrušujú sa:
1.
vyhláška Ministerstva zdravotníctva Slovenskej socialistickej republiky č. 120/1975 Zb. o osvedčeniach na nové spôsoby prevencie, diagnostiky a liečenia ľudí,
2.
vyhláška Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 386/1990 Zb. o správnej výrobnej praxi, riadení akosti humánnych liečiv a prostriedkov zdravotníckej a obalovej techniky.